penelitian vaksin bantu pertemuan kelompok kerja

Ringkasan pertemuan

SELAMAT DATANG

Theernment AVRWG bertemu pada 10-11 Januari 2005, di Bethesda, Maryland. anggota AVRWG yang hadir Scott Hammer (Ketua), James Bradac, Susan Buchbinder, M. Juliana McElrath, Eric Hunter, R. Paul Johnson, Margaret Liu, Nina Russell, Jerald Sadoff, Steven Wakefield, dan David Watkins.

anggota ex officio Lawrence Corey, Karen Goldenthal, Barton Haynes, Timothy Mastro, Bonnie Mathieson, Nelson Michael, dan Gary Nabel juga perwakilan attended.ernment berpartisipasi dalam pertemuan tersebut termasuk Edmund Tramont dan Peggy Johnston.

Keterangan membuka

Dr Edmund Tramont, Direktur Divisi Acquired Immunodeficiency Syndrome (DAIDS) dari Institut Nasional Alergi dan Penyakit Infeksi (theernment), menyambut anggota AVRWG dan lain-lain yang hadir. Dia menyampaikan apresiasi atas dukungan AVRWG baru-baru ini untuk percobaan baru dan laporan-pekerjaan yang telah membantu untuk menetapkan prioritas untuk Institute.

CHAVI Perbarui

Dr. Tramont mengungkapkan rasa terima kasihnya dan disajikan plak Dr Bette Korber dan Dr. Barton Haynes, yang berputar off kelompok kerja (Dr. Haynes akan tetap sebagai anggota ex officio). Baru anggota kelompok kerja yang M. Juliana McElrath, gelar M.D., Ph.D .; R. Paul Johnson, M.D .; Margaret Liu, Ph.D .; dan Nina D. Russell, gelar M.D. Kolonel Nelson Michael, gelar M.D., Ph.D., telah menggantikan Deborah Birx, gelar M.D., sebagai ex officio anggota. Timothy D. Mastro, gelar M.D., telah menggantikan Alan Greenberg, gelar M.D., sebagai ex officio anggota.

Dr Scott Hammer, ketua AVRWG, juga menyambut para peserta dan menyampaikan apresiasi atas karya Dr. Haynes, kursi sebelumnya. Dr. Hammer mengingatkan para peserta bahwa AVRWG adalah kelompok kerja, bukan sebuah komite penasihat, dan laporan kepada Komite Penasehat Penelitian AIDS (ARAC). Sebagai kelompok kerja, yang AVRWG memiliki fleksibilitas dalam menawarkan saran untuk DAIDS. anggota AVRWG Dr Susan Buchbinder juga menjabat ARAC, dan dapat bertindak sebagai penghubung.

Update pada theernment yang / Perjanjian USMHRP Antar

Dr Hammer disajikan dan dijelaskan Laporan Tahunan 2006 yang AVRWG, yang dalam bentuk draft. Laporan itu dibentuk dalam struktur peluru-jenis untuk tujuan mengungkapkan isu-isu kunci dengan cepat dan tegas. Dr. Hammer meminta anggota kelompok kerja untuk mengomentari utilitas bentuk laporan dan menyarankan perbaikan.

Pertemuan berikutnya dari AVRWG akan berlangsung 25-26 Mei 2006, di Bethesda, Maryland. Dr. Hammer meminta anggota untuk meneruskan kepadanya ide untuk ide-ide agenda-termasuk pertemuan untuk sesi ilmu.

Vaksin AIDS praklinis Perbarui

Dr. Haynes memberikan update pada pengembangan Pusat / AIDS Vaccine Immunology Program (CHAVI) HIV. Dia menguraikan organisasi program (kelompok kepemimpinan dan proyek), waktu, dan kegiatan dicapai sejauh ini. Program ini telah dikontrak untuk jaringan / sampel repositori, untuk database dan dukungan statistik, untuk manajemen situs, dan banyak lagi. Beberapa protokol telah disusun dan yang lain sedang disusun.

Dr. Haynes terdaftar 11 CHAVI Tahun 1 situs klinis dan anggota Dewan Penasehat CHAVI, yang akan bertemu pada bulan April 2006. Bekerja pada sampel retrospektif telah dimulai. pekerjaan lain berlangsung termasuk sequencing virus menular, ontogeni menetralkan respon antibodi, ontogeni tanggapan T-sel, dan studi struktural menular HIV-1 trimer tersebut.

CHAVI Tahun 1 memiliki empat core: genomik host dan genetika virus, pengembangan vektor, biologi struktural, dan uji klinis.

Komite Eksekutif CHAVI akan mengadakan pertemuan pada tanggal 19-20 2006, di Durham, North Carolina. The CHAVI situs Web adalah di www.chavi.org.

Dr. Johnston mencatat bahwa CHAVI akan menjawab pertanyaan-pertanyaan yang paling sulit, akan berubah dan berkembang dari waktu ke waktu, dan tidak akan menggantikan program yang ada. Seperti saat ini direncanakan, CHAVI adalah 90 persen penemuan-driven. Program perencana berniat untuk fokus pada penelitian yang memiliki peluang bagus untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan kritis.

Dr. Haynes menyatakan bahwa ia akan menggambarkan portofolio CHAVI secara lebih rinci pada pertemuan AVRWG berikutnya, menunjukkan, misalnya, pengembangan platform vaksin. Pada akhir tahun pertama, para perencana berharap untuk membangun campuran terbaik dari karya penemuan dan pengembangan. Dr Steve Wakefield mendorong perencana program untuk siap menyebarkan informasi penemuan kepada masyarakat. Dr. Korber menambahkan bahwa salah satu tujuan dari program ini adalah penyebaran cepat dari hasil bagi komunitas ilmiah.

Dr. Johnston melaporkan pada kesepakatan antara theernment dan Penelitian dan Material Komando Militer (MRMC), khususnya Program AS Militer HIV Penelitian (USMHRP). Perjanjian tersebut mengakui tujuan bersama untuk penelitian tentang penyakit menular, misi pelengkap dan aset, kemampuan yang berbeda, dan banyak lagi.

Kedua lembaga telah menandatangani nota kesepahaman, yang membahas ulasan tahunan, struktur aernance, dan kegiatan. Melalui perjanjian tersebut, lembaga dapat merencanakan secara paralel sementara menjadi lebih selektif dalam menggunakan sumber daya.

Dr. Bradac memberikan update pada upaya vaksin praklinis didukung oleh DAIDS, menyediakan anggota AVRWG dengan listing program saat ini, perjanjian kerja sama, dan hibah.

Ulasan Dr. Bradac penghargaan baru pada tahun 2005. Penelitian HIV dan Desain (HIVRAD) yang didanai empat program baru, masing-masing dipimpin oleh Christopher Miller di UC Davis, Robert Whalen dari Maxygen, David Knipe di Harvard, dan Barton Haynes di Duke University. Ulasan Dr. Bradac proyek penelitian dalam masing-masing penghargaan.

Terpadu praklinis / Clinical Pengembangan Vaksin AIDS (IPCAVD) membuat satu penghargaan baru untuk Daniel Barouch di Beth Israel Deaconess. HIV Vaksin Desain dan Pengembangan Tim (HVDDT) membuat dua penghargaan baru untuk Philip Johnson di Children Research Institute, dan Susan Barnett di Chiron Corporation.

TA 2006 inisiatif meliputi penghargaan di bawah program Inovasi yang bertahap, HIVRAD, IPCAVD, dan unit evaluasi vaksin simian.

Dr Daniel Douek, dari theernment Vaksin Research Center (VRC), menggambarkan patogenesis terkenal infeksi HIV, yang melibatkan cepat, penipisan awal besar CD4 T-sel, diikuti dengan penurunan lanjutan lambat. Para ilmuwan telah mengusulkan dua hipotesis untuk pola ini: (1) HIV menyebabkan kematian CD4 T-sel besar, disertai dengan peningkatan aktivasi kekebalan, dan (2) HIV menyebabkan aktivasi kekebalan besar, dengan CD4 kematian sel T sebagai konsekuensinya.

Dr. Ronald Veazey mencatat pada tahun 1998 bahwa target awal infeksi pada kera yang sel mukosa usus, dan fraksi CD4 T-sel jauh lebih tinggi di sana daripada di darah perifer. Temuan ini dikonfirmasi pada manusia. Juga, CCR5 + memiliki kehadiran yang lebih besar di T-sel usus dan ditemukan secara besar-besaran habis pada infeksi HIV. Pemulihan dari T-sel usus miskin di kedua fase akut dan kronis infeksi. Kesimpulan adalah bahwa darah perifer CD4 T-sel mungkin tidak mencerminkan CD4 dinamika T-sel, misalnya, di situs limfoid utama. aktivasi kekebalan dalam fase kronis adalah prediktor terbaik dari tingkat pengembangan menjadi AIDS.

Dr. Douek menyatakan bahwa vaksin harus menjaga jumlah CD4 T-sel di usus dan perkembangan penyakit dengan demikian lambat.

Dalam diskusi, Dr. Douek mencatat bahwa sel-sel yang tidak terinfeksi dalam usus mungkin beristirahat atau menjadi hasil dari karakteristik temperospatial. Dr Michael menyarankan bahwa hasil menyerukan lebih awal dari terapi antiretroviral (ART). Berapa lama terapi dipertahankan? Dr. Douek mengusulkan bahwa itu dipertahankan selama pasien bisa tahan.

Dr. Douek mengatakan bahwa, meskipun kesamaan dengan sel usus, sel paru-paru tidak memiliki agregat limfoid dan menghasilkan hasil yang berbeda mengenai pelestarian jaringan. Pada infeksi HIV, perdagangan sel terganggu, sehingga, misalnya, efektor-jenis T-sel ditemukan di kelenjar getah bening ketika mereka harus diharapkan di tempat lain. Dr. Haynes menyarankan bahwa peneliti mempelajari jangka panjang non-pelanjut untuk membandingkan hasil untuk deplesi sel T, dll

Dr. Ronald Veazey, dari Tulane University, dikutip karyanya di kera menunjukkan penurunan besar dari usus CD4 T-sel mengekspresikan CCR5. Hal ini berlanjut meskipun penerapan HAART. Studi telah menemukan penurunan serupa CD4 T-sel di mukosa vagina. CD4 deplesi sel T berhubungan dengan infeksi virus langsung dari sel-sel mukosa. HIV bisa disebut penyakit dari sistem kekebalan tubuh mukosa. Omset sel target virus adalah kunci dalam perkembangan.

Dr. Veazey mencatat penelitian saat ini mekanisme deplesi, kehilangan T-sel CD4 dalam darah perifer, penipisan selama perawatan awal, dan sitotoksik T-limfosit (CTL). Tampaknya tidak ada hubungan antara perlindungan dan CTLs virus-terkait.

Dr. Veazey menyimpulkan bahwa patogenesis HIV dan SIV berkorelasi dengan CD4 + T-sel dalam saluran usus. Kita perlu vaksin yang memunculkan respon mukosa. Kita perlu model yang baik perlindungan (sekarang sedang dikembangkan).

Dalam diskusi, Dr. Veazey mencatat bahwa karakteristik diawetkan CD4 T-sel belum ditentukan. Dalam studi pra-exposure menerapkan profilaksis, subyek hewan tidak terinfeksi. Dr. Sadoff mengatakan bahwa CD4 T-sel yang dibuat di tempat lain dalam tubuh, sehingga penipisan mereka mungkin menunjukkan sesuatu yang lain dari “infeksi usus” -yaitu, infeksi usus mungkin merupakan gejala bukan penyebabnya.

Dr Hammer menekankan bahwa jumlah T-sel CD4 melacak perkembangan penyakit. Meskipun efek yang kuat di daerah mukosa usus, pengukuran CD4 T-sel dalam darah perifer akurat menunjukkan perkembangan penyakit. Terapi saat ini adalah konservatif, dalam hal itu memungkinkan jumlah CD4 T-sel perifer turun secara signifikan sebelum menerapkan putaran berikutnya obat beracun.

Dr Joseph Mattapallil, dari VRC, difokuskan pada kenyataan bahwa CD4 mukosa T-sel memori T-sel. jaringan lain menampilkan campuran CD4 jenis T-sel. Di semua jaringan, HIV menyebabkan penipisan jenis memori. Oleh karena itu, dinamika T-sel memori secara akurat membedakan efek infeksi virus. Sekali lagi, vaksin harus menargetkan sel-sel mukosa, yang merupakan target utama dari virus.

Dr. Mattapallil dan rekan kerja diterapkan vaksin Dr. Gary Nabel untuk kera rhesus dan menantang mereka dengan SIV. Akibatnya, memori lebih sedikit CD4 T-sel yang terinfeksi, meskipun peningkatan itu sederhana. Tingkat vaksin tinggi. Ternyata untuk membuat antibodi penetralisir terhadap isolat utama. Para peneliti berencana untuk mengulangi percobaan menantang dengan dosis yang lebih rendah dari SIV.

Dr. Mattapallil menyimpulkan bahwa vaksin dapat melestarikan memori CD4 T-sel di semua jaringan. Penurunan kerugian dari 80 persen menjadi 20 persen akan sangat membantu.

Dr Norman Letvin, dari VRC, dijelaskan eksperimen di mana immunogens (plasmid DNA diikuti oleh RAD boost) yang diterapkan untuk kelompok monyet dan respon seluler untuk SIV diukur. Monyet divaksinasi hanya mengalami penurunan sementara di viremia. Pada 800 hari, plasma tingkat SIV RNA tetap rendah di monyet divaksinasi. Artinya, dalam jangka panjang, monyet divaksinasi dipertahankan manfaat kelangsungan hidup yang signifikan secara statistik. hasil klinis jangka panjang berkorelasi dengan tingkat RNA SIV plasma.

Awal tren tidak memprediksi kelangsungan hidup jangka panjang, dan kelompok Dr. Letvin ini dilakukan penelitian tambahan untuk menentukan apa. Salah satu temuan adalah bahwa memori pusat CD4 T-sel (tidak lain memori T-sel) yang prediktif. Dr. Letvin menyimpulkan bahwa hasil penelitian menunjukkan korelasi kekebalan untuk mengevaluasi vaksin berbasis CTL pada manusia.

Dr. David Watkins, dari Wisconsin Regional Primate Research Center, menggambarkan Merck didukung DNA AD5 uji coba vaksin, yang menghasilkan penurunan sementara replikasi virus dan penurunan kerugian T-sel pada fase akut awal infeksi. Persidangan yang digunakan gag, tet, rev, dan protein nef sebagai immunogens dan menemukan respon kekebalan yang kuat dan luas untuk virus SIVmac239. Vaksin dan tantangan virus yang cocok. Dr. Watkins menyimpulkan bahwa respon imun seluler yang disebabkan oleh vaksin dapat mengontrol replikasi. sel memori dapat dipertahankan sampai batas tertentu.

Dr Joseph Chiu, dari Divisi theernment untuk AIDS, memberikan update pada program penelitian klinis Institut. Dia melaporkan bahwa HIV Vaccine Trials Network (HVTN) menambahkan lima situs baru, di Philadelphia, Chicago, Peru, Jamaika, dan Afrika Selatan. Dia terdaftar berlangsung uji coba / protokol lainnya, 11 dari yang terbuka untuk pendaftaran selama tahun 2005. Dua percobaan besar dimulai pada tahun 2005 adalah percobaan Merck Tahap II (dibahas di bawah) dan sidang VRC Tahap II. Dua uji coba tambahan Tahap II akan dimulai pada 2006-2007.

Thailand Tahap III percobaan sepenuhnya terdaftar (16.403 orang) pada November 2005. Data dan Keselamatan Pemantauan Board (DSMB) direkomendasikan kelanjutan dari sidang pada bulan Oktober 2005, dan set point uji coba diangkat.

Sesi Ilmiah: Mukosa Front Line – The Pelestarian Sel Mukosa CD4 sebagai Determinan dari Vaksin dan Khasiat Terapi

Dr. Hunter diketuai sesi diadili Merck Fase IIb yang diusulkan, direncanakan untuk Afrika Selatan. Dia mulai dengan meminta peserta untuk mengungkapkan potensi konflik kepentingan. Dr Hammer dikutip penelitian sendiri. Dr. McElrath menyatakan bahwa dia adalah direktur program lab HVTN. Dr Wakefield menyatakan bahwa ia adalah seorang karyawan dari HVTN, dan Dr. Buchbinder menyatakan bahwa dia adalah seorang penyidik ​​di HVTN tersebut. Dr. Sadoff menyatakan bahwa ia adalah mantan karyawan Merck. Dr Liu menyatakan bahwa ia adalah mantan karyawan Merck dan memegang saham di perusahaan. Dr. Haynes menyatakan bahwa ia adalah penerima hibah dari Wyeth.

Dr. Corey diperkenalkan sesi dengan mengutip masalah yang belum terselesaikan. Akan vaksin bekerja? Jika mereka mengontrol viremia, apa yang akan menjadi pola? Bagaimana jika respon spektrum yang luas? Akan penggunaan vaksin AD5 dipengaruhi oleh yang sudah ada sebelumnya efek kekebalan?

Dr John Shiver, dari Merck & Company, menggambarkan aspek strategi pengembangan vaksin percobaan, termasuk memilih vektor terbaik untuk memunculkan imunitas seluler, mengidentifikasi antigen kemungkinan besar untuk cross-reaktif, memperoleh praklinis bukti-of-konsep (di clade B ) untuk dampak imunitas seluler pada infeksi virus, dan mengembangkan kandidat vaksin cadangan yang mengatasi kekurangan dari vektor saat ini.

The Merck sidang akan menguji vektor mengungkapkan Gag, Pol, dan gen Nef, mengukur respon sel T dan reaktivitas silang. Protokol sebelumnya pengujian berbagai dosis dan titik akhir, mengungkapkan imunogenisitas baik dengan sedikit perbedaan antara dosis. Studi Saya keselamatan fase menemukan vaksin yang akan ditoleransi dengan baik. Secara umum, para peneliti telah menemukan reaktivitas silang yang signifikan dari respon anti-HIV T-sel (yang vaksin clade B dengan virus dari clades yang sama atau berbeda), terutama karena komponen Gag dan Pol.

Dr Steven Diri menggambarkan fitur struktural dan statistik yang diusulkan protokol Merck 503 yang akan mengarah ke konsep uji-of-. sidang akan memberikan profil dari frekuensi subtipe virus dalam populasi. Khasiat antigen Merck saat ini tidak pasti, namun menawarkan cakupan yang sangat baik dari epitop sel T diketahui ada di frekuensi tinggi dalam populasi. Ia juga menawarkan cakupan wajar epitop dengan frekuensi menengah.

The Merck sidang multisenter, acak, double-blind, dan plasebo-terkontrol. Endpoint akan mencakup infeksi dan viral load. Konsep sedang diuji di persidangan bukan hanya keberhasilan, tapi kuat khasiat-dan dalam pengaturan bervariasi.

Dr James Kublin memberikan gambaran singkat tentang HIV di Afrika Selatan. Prevalensi keseluruhan adalah sekitar 10 persen. Prevalensi bagi perempuan muda telah meningkat tajam dalam beberapa tahun terakhir-untuk perempuan berusia 25-29, prevalensi sekarang lebih besar dari 30 persen. Dr. Kublin disajikan peta provinsi Afrika Selatan, menunjukkan distribusi prevalensi dan sasaran populasi HIV. Populasi untuk percobaan Merck sedang ditarik dari lima wilayah negara, dengan kohort terbesar dari Soweto (1,1 juta).

Dr. Glenda Gray menggambarkan kapasitas situs Afrika Selatan untuk terlibat dalam persidangan. Sebagian besar persiapan regulasi telah selesai. Dr Gray menguraikan rencana untuk mengatasi remaja, yang tidak proporsional terkena epidemi AIDS di Afrika Selatan. Komunitas dewan penasehat menargetkan remaja telah ditetapkan, dan ujicoba Tahap I untuk mengevaluasi keamanan dan tolerabilitas administrasi vaksin MRKAd5 telah diusulkan. Berbagai faktor hukum membuat pengembangan Tahap remaja saya percobaan terpisah yang diperlukan.

Dr. Corey menyatakan bahwa sidang Merck akan biaya lebih dari $ 32 juta. Ini termasuk lima situs dan 3.000 pendaftar. The HVTN SSC telah peringkat percobaan yang sangat. sidang akan membutuhkan memperluas situs HVTN di Soweto, Cape Town, dan di tempat lain. Ini akan menampilkan ditingkatkan buy-in oleh SAAVs dan akan menerobos hambatan remaja. merekrut ditingkatkan akan membantu untuk meningkatkan pendaftaran untuk sidang VRC.

Ada diskusi yang cukup tentang kelebihan dan kekurangan dari 503 percobaan yang diusulkan. Semua anggota diminta untuk menuliskan pendapat mereka mengenai sidang .; Plusses termasuk

Rencana untuk percobaan Merck IIb (503) di Afrika

Penundaan

minus termasuk

Saran harus sidang maju